URETROCISTALGIE IDIOPATICHE FEMMINILI
 

E. ANDRETTA, P. SEREN, P. BASTIANELLO, S. BENZONE, V. GASPARELLA, G. ARTUSO, G. SIGNORELLI
Unità Operativa di Urologia – Ospedale di Dolo - Venezia

Introduzione
Per uretrocistalgia (UC) intendiamo quella costellazione di sintorni irritativi del basso apparato urinario, accompagnati o meno da algie pelviche, perineali e/o sovrapubiche, di solito espressione di patologie note e ben codificate; le forme idiopatiche (UCI) sono caratterizzate dal decorso cronico o ricorrente e dall'assenza di una causa eziologica identificabile. Ci è parso più corretto definire questi quadri sindromici UC per non sottovalutare l'eventuale ruolo dell'uretra nella loro genesi.
Le UCI, o painfui bladder syndrome anglosassone (1), comprendono la cistite interstiziale (CI) e la sindrome uretrale (SU) che molti autori considerano manifestazioni di diversa gravita dello stesso spettro di patologia con la SU come forma autolimitata e di minore gravita (2). Nel tempo sono stati coniati molti termini per descriverle - cistalgia ad urine limpide, cistite cronica abatterica, urgency-frequency syndrome, vescica ipersensitiva, idiopathic reduced bladder Storage, pelvic pain ecc - ed ancora oggi la UCI non inquadrabile come CI viene considerata espressione isterica o somatizzazione da parte di donne labili e insoddisfatte sessualmente.

Classificazione eziologica
1) Cause Urologiche: uretrocistiti, neoplasie uretro-vescicali, vescica post-flogistica, neurovescica, stenosi uretrale, diverticolo uretrale, calcoli ureterali prevescicali e vescicali, ernia vescicale, iatrogene (esito di colpo-pessi, chirurgia uretrale ecc.).
2) Cause Ginecologiche: flogosi, leiomiomi, neoplasie, cndometriosi, atrofia vulvovaginouretrale, prolasso genitale, retroversione uterina, esiti aderenziali e cicatriziali, varicocele pelvico.
3) Cause Sistemiche: collagenosi, sarcoidosi, leucemia, amiloidosi.
4) Cause Endocrine: ipoestrogenismo, ipertiroidismo, diabete.
5) Cause Funzionali: instabilità detrusoriale idiopatica, ritenzione di urina idiopatica, malattia del collo vescicale, instabilità uretrale (?).
6) Da patologie viciniori: massa pelvica, colon irritabile, diverticolosi.
7) Cause psichiatriche.
8) Idiopatiche: cistite interstiziale, sindrome uretrale.

Ipotesi eziopatogenetiche
Alcuni autori parlano di "pelvic pain", altri di "urgency-frequency syndrome" ponendo quindi l'accento chi sul dolore e chi sui sintomi irritativi. Molteplici ipotesi eziopatogenetiche sono state proposte: viene ventilata una genesi multifattoriale ed è possibile che noxae diverse portino allo stesso quadro clinico. La distinzione tra SU e CI è arbitraria e sfumata e tutte due le condizioni si configurano come entità nebulose, come diagnosi di esclusione.
Tra le ipotesi più accreditate vi è il deficit di permeabilità vescicole: un deficit primitivo o acquisito del film di glicosaminoglicani (GAGs) endovescicali consente la retrodiffusione di soluti urinarl nella parete vescicale, ove si innescherebbero reazioni tossiche o immunomediate La compromissione sperimentale dei GAGs, ottenibile con solfato di protamina, scatena pollachiuria, urgenza e dolore vescicale che regrediscono con eparina (3). Correlata a questa vi è l'ipotesi metabolica sostenuta da Gillespie, che rilevò alterazioni del metabolismo delle arilalchilamine in 250 CI ed ottenne buone risposte con la sola terapia dietetica (4).
La CI viene da taluni considerata una "distrofla simpatica riflessa" analoga alla causalgia;
l'iperattività vasomotoria simpatica produrrebbe vasocostrizione, ischemia e distrofia esitando nella sindrome uretrocistalgica (5). Vi sono crescenti segnalazioni in letteratura sull'aumento delle fibre nervose simpatiche e dei neurotrasmettitori del sistema nonadrenergico noncolinergico nelle vesciche di soggetti con CI (6).
Le disfunzioni neuromuscolari del pavimento pelvico potrebbero essere il comune denominatore di molte patologie disfunzionali (stipsi, prostatismo, vaginismo, dolore pelvico, UCI). Schmidt ipotizza che il fattore scatenante sia un'alterazione neurogena della branca afferente e suggerisce la neuromodulazione come terapia ideale (7).
Infezioni misconosciute: non è mai stato evidenziato il coinvolgimento di microorganismi noti nella CI, mentre in passato alcune SU erano sostenute da Chlamidie o Mycoplasmi. Maskell sostiene che il concetto di infezione urinaria si è fossilizzato su criteri obsoleti. Le UCI potrebbero dipendere da: basse conte di patogeni, germi a lenta crescita, batter! anaerobi, germi tradizionalmente considerati contaminanti (es. Staphilococcus saprophiticus) o da batter! opportunisti selezionati da terapie antimicrobiche indiscriminate (es. lattobacilli) (8).
Genesi psicogena: nel 1980 Carison (9) riscontrò un'alta incidenza di ipocondriache, isteriche e schizofreniche tra le SU. Da casistiche americane emerge che il dolore pelvico cronico riguarda donne con storia di abusi sessuali nell'infanzia nel 40-60% dei casi (10, 11).
Molte CI sono state isterectomizzate - il 44% nella recente indagine epidemiologica di Kozioì (12) - per cui il vissuto di menomazione della femminilità potrebbe giocare un ruolo.
Un'indagine psicologica accurata può identificare patologie psico-affettive con sottostanti disagi sessuali, fantasie sulla gravidanza, lutti non elaborati.
È anche normale rispondere ad una patologia cronica con atteggiamenti depressivi, a maggior ragione se non ci si sente creduti e presi in carico da curanti e familiari, per cui i tratti neurotici potrebbero essere effetto anziché causa dei sintomi. L'ipotesi antoimmune è stata smentita da varie evidenze sperimentali e conserva un valore storico (14).


Diagnosi
L'anamnesi e l'esame obiettivo dovranno escludere le altre cause note di UC. Vanno indagati la sfera sessuale e l'alvo, eventuali leucorree e spotting vaginali. In questa fase andrebbero anche identificate le pazienti da avviare a valutazione psichiatrica.
L'esame obiettivo è mirato alla ricerca di prolassi genitali, alterazioni del tono anale, dei riflessi addominali ed osteotendinei; vanno valutati la colonna vertebrale ed il piano pelvico. Nelle UCI è di comune riscontro l'ipertono del muscoli pubococcigei e l'incapacità di rilassarli, nonché una spiccata dolorabilità vescicale.
Esame urine ed urinocoltura devono essere negativi in 2-3 rilevazioni successive; nei casi dubbi (es. piuria con urinocoltura negativa) è consigliabile il prelievo sovrapubico di uri-na ed il coinvolgimento del microbiologo. Opportuni il tampone vaginale, comprensivo della ricerca di Chiamidie e Mycoplasmi, la citologia urinaria, l'uroflussometria ed il diario minzionale. Il diario minzionale oggettiva l'entità della pollachiuria e la capacità vescicale spontanea ed inoltre è uno strumento per coinvolgere attivamente la paziente nel successivo iter.
Ecografica renale e pelvica, cistografia con fase minzionale e studio urodinamico vanno eseguiti con la prevalente finalità di escludere altre patologie. Nello studio urodinamico si possono riscontrare urgenza sensitiva e riduzione di capacità e compliance vescicali nei casi avanzati.
La cistoscopla con idrodistensione in anestesia e la biopsie vescicale sono le ultime tappe diagnostiche. L'evidenza di glomerula-tions e la ridotta capacità vescicale (< 350 cc)
consentono di porre diagnosi di CI in base ai criteri stabiliti nel 1987 dal National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Disease (NIDDK) (15). Tali criteri sono indicatori di malattia avanzata per cui molte CI precoci o non conclamate possono essere sottovalutate ed entrare nel calderone delle SU che comprendono tutte le UCI che non soddisfano i criteri del NIDDK. Non vi sono comunque indicatori patognomonici di CI: le glomerulations, la riduzione di capacità vescicale e gli infiltrati detrusoriali di mastzellen possono essere riscontrati in altre condizioni. Awad e collaboratori hanno verificato, nella loro casistica di 61 soggetti, che l'unica differenza tra le 42 CI e le 19 piccole vesciche idiopatiche erano i reperti endoscopici (16).

Anatomia patologica
Nei prelievi bioptici di donne con UCI si possono osservare vari quadri istologici, che vanno dalla completa negatività al riscontro di carcinomi in situ sfuggiti alle precedenti indagini. Più frequentemente vengono rilevati processi infiammatori di varia gravita (cistite cronica e subacuta aspecifica, cistite eosinofila ecc.) e processi iperplastici, metaplasi-ci e reattivi di varia natura (cistite disendocrina, cistite cistica, cistite follicolare).
La cistite disendocrina, attribuita ad ipoestrogenismo, è caratterizzata dalla presenza di aree di epitelio squamoso nella vescica che però sono presenti fisiologicamente nel trigono. Diverso è il riscontro di atrofia cervico-uretrale espressione della mancata stimolazione estrogenica nella donna in menopausa (17).
Nella cistite eosinofila vi è un fitto infiltrato infiammatorio con ricca componente granu-locitaria eosinofila, commista a plasmacellule linfociti e macrofagi. Può evolvere verso la fibrosi cicatriziale. Se ne distingue una forma allergica ed una forma eosinofila propriamente detta che ha presentazione cllnica tardiva e riguarda adulti senza precedenti allergici noti. La cistite eosinofìla propriamente detta può essere associata a carcinoma uroteliale e a parassitosi e pertanto richiede un follow-up attento (18).
È opinabile che si possa fornire un quadro istologico caratteristico per la CI, poiché nella letteratura tutti i parametri istopatologici proposti sono stati nel tempo contestati (19). Vari quadri morfologici sono stati descritti, a parte la classica forma ulcerativa di Hunner per la quale sono diagnostici l'epitelio denudato, l'ulcerazione e la flogosi sottomucosa severa (20).
Nel casi non ulcerativi si osservano lesioni non specifiche quali la pancistite con flogosi linfocitaria perineurale, l'infiltrazione mastcellulare, l'edema mucoso, l'ectasia vasale, l'ispessimento della membrana basale, la fibrosi.
Molto discusso il ruolo delle mastzellen quali marcatori della CI: da autori che ne sono convinti sostenitori (21, 22) si passa ad altri che non gli attribuiscono alcun ruolo (23). La diagnosi di CI non può essere posta con certezza su base istologica e l'esame microscopico nelle UCI ha prioritariamente la funzione di escludere altre entità (neoplasie piane, cistite eosinofìla, tubercolosi, malacoplachia ecc.).
Sembra che un ruolo importante in tale forma morbosa abbia l'aumento della innervazione simpatica della parete vescicale, la quale modulerebbe la popolazione mastcellulare locale condizionando il rilascio di istamina e quindi la permeabilità vasale (6).

Terapie "conservative"
Le opzioni terapeutiche sono empiriche e sostanzialmente sintomatiche. Varie cure sono state proposte nel tempo ma per nessuna sono disponibili studi controllati e di numerosità adeguata che ne documentino l'efficacia. Un ulteriore elemento che inficia la valutazione dei vari approcci terapeutici è la grande difformità delle risposte individuali, riconducibili in parte all'habitus psicologico delle singole pazienti ed in parte all'andamento intermittente della UCI. È opportuno cominciare con le terapie più blande e procedere con quelle più impegnative nelle non-responders. Importante è informare le pazienti sulla natura della UCI. Utili anche le indicazioni dietetiche.

Terapie riabilitative
Sono tecniche semplici e poco invasive che possono dare buoni risultati in pazienti col-laboranti e motivate.
- Terapia comportamentale: ha l'obiettivo di addestrare le pazienti al progressivo allungamento degli intervalli minzionali ed al recupero della capacità vescicale. La fisiokinesiterapia (FKT) perineale è di ausilio per l'acquisizione di un tono pelvico idoneo al controllo della minzione (24).
- Elettrostimolazione, biofeedback, FKT perineale: usate singolarmente o in associazione hanno l'obiettivo di rieducare il pavimento pelvico e di trattare le disfunzioni uretrali e detrusoriali associate (25, 26, 27).

Tecniche di modulazione del dolore
- Transcutaneous Nerve Stimulation (TENS):
si applica una stimolazione elettrica in aree critiche entro i dermatomeri sacrali. La stimolazione delle fibre cutanee afferenti di grosso calibro sopprime le sensazioni nocicettive all'interno dello stesso dermatomero. L'efficacia è imprevedibile da soggetto a soggetto e non è duratura (7, 28).
- Agopuntura: gli aghi vengono posizionati sopra al malleolo mediale nella gamba. Probabilmente vengono attivate direttamente
le fibre muscolari afferenti che modulano la trasmissione del dolore al midollo spinale (29, 30).

Terapie sistemiche
Gli anticolinergici sono spesso utilizzati in prima istanza come sintomatici con effetti incostanti. Fleischman riferisce buoni risultati con la nifedipina (31); gli alfa-litici potrebbero controllare i sintomi da ipertono dello sfintere liscio mentre le benzodiazepine, associate alle tecniche riabilitative, sono suggerite per le UCI da ipertono dello sfintere uretrale striato (26). Gli antistaminici, inibendo il rilascio di istamina dalle mastzellen, vengono usati fin dagli anni 60: particolare attenzione stanno ora ottenendo cimetidina e idrossizina (32, 33).
L'amitriptilina è riferita efficace nel 50% dei casi di CI. Il meccanismo di azione potrebbe dipendere dal blocco dei recettori istaminici delle mastzellen, e dall'innalzamento della tolleranza al dolore grazie agli effetti antidepressivo e anticolinergico (34). Il pentosanpolisolfato sodico (Elmiron), un analogo sintetico dei GAGs, si è dimostrato efficace, in uno studio controllato, nel 42% delle pazienti contro il 20% del placebo. Sembra più attivo nelle forme lievi che nelle severe, ma non è approvato per questo utilizzo dalla Food Drug Administration americana (FDA) (35). Un'antagonista degli oppiacei, il naimefene, è stato utilizzato con buoni risultati in 37 soggetti con CI da Stone nel 1994: anche in questo caso il meccanismo d'azione sarebbe riconducibile alle rnattzellen che degranulano e rilasciano istamina ed altri mediatori infiammatori se stimolate dagli oppiacei (36).

Terapie endocavitarie
Si stanno affermando come terapie di prima linea; rispetto alle terapie sistemiche il contatto diretto del farmaco con l'organo bersaglio minimizza gli effetti collaterali dose-dipendenti.
L'unico farmaco approvato dal FDA è il dimetilsulfossido (DMSO) che ha proprietà antiinfiammatorie, analgesiche, miorilassanti ed inibisce la degranulazione delle mastzellen e la fibrogenesi.
Non è disponibile in Italia. Può essere usato da solo o in associazione alla dose di 50 cc al 50%; va lasciato in vescica per 15-20'. Vengono segnalate risposte positive fino al 60-80% contro il 18% dei placebo. La durata della risposta è variabile e molte pazienti richiedono terapia continuativa (37, 38).
Molto diffusa anche l'eparina che ripristina i GAGs endovescicali: si instlllano 10.000 unità diluite in 10 cc di soluzione fisiologica a cadenza giornaliera che viene ridotta progressivamente a 3-4 alla settimana. Le pazienti, istruite all'autocateterismo, possono autosomministrarsela. Sono necessari 2-4 mesi per osservare qualche beneficio (39).
I costi di eparina e DMSO oscillano tra le 200.000 e le 250.000 lire settimanali.
Il nitrato d'argento e l'ossiclorosene sodico (Clorpactin) sono poco maneggevoli perché l'istillazione è dolorosa e richiede l'anestesia (40).

Terapie strumentali
- Calibrazione uretrale: ha finalità diagnostiche e terapeutiche per le stenosi uretrali, più comunemente del mesto uretrale. Non ha alcun razionale terapeutico se non in questa eventualità. In caso di uretra "ipersensibile" può peggiorare i disturbi; altre volte si ottengono insperati successi in uretre peraltro regolari.
- Idrodistensione vescicale: da 50 anni viene riconosciuta efficace: è ripetibile. Si esegue in anestesia riempiendo la vescica per gravita fino alta pressione di 60-80 cm h20 per qualche minuto. Un maggior grado di cistodistensione si ottiene con il pallone endovescicale di Heimstein, tecnica gravata da maggiori rischi di perforazione vescicale. Si verifica una progressiva remissione dopo alcune settimane dal trattamento nel 60% dei casi e per 4-12 mesi (41, 42).
- Resezione, diatermocoagulazione e laser endoscopici: utilizzabili per lesioni localizzate (ulcera di Hunner). Vi sono segnalazioni sulla loro efficacia (43, 44).
- Infiltrazioni cervico-trigonali.

Casistica cllnica
Dal Giugno 1994 al Marzo 1997 si sono presentate presso i nostri ambulatori 28 donne con UCI, di età compresa tra 27 e 73 anni con una media di 52. Si trattava di casi di prima osservazione rispondenti ai criteri del NIDDK. I sintomi erano insorti dopo eventi medici o familiari significativi nel 50% dei casi.
Tutte le pazienti in menopausa erano state pre-trattate con estrogeni topici per 3 mesi senza miglioramenti. La frequenza minzionale diurna oscillava da 8 a 20 e quella notturna da 2 a 10; la massima capacità vescicale spontanea variava da 80 a 550 cc.
Le pazienti sono state sottoposte a tutte le indagini indicate nel paragrafo "diagnosi". Sei soggetti sono stati valutati dal neurologo per stato ansioso e 4 dal ginecologo per prolasso genitale di 1°-2° grado.
Abbiamo distinto le pazienti in 5 CI e 23 SU sulla scorta dei dati clinici, endoscopici ed istologici.
Glomerulations sono state evidenziate nelle 5 CI ed in 2 SU (che però esibivano una capacità vescicale spontanea superiore a 500 cc e cistite cronica aspecifica all'istologia). L'anatomo-patologo ha riscontrato infiltrati di mastzellen detrusoriali e pancistite in 3 CI e flogosi cronica aspecifica in 2; in 4 SU l'esame istologico era normale e nelle altre 19 era presente un qualche grado di cistite cronica, a prevalenza eosinofila in un soggetto.
Sono state trattate con amitriptilina 25 mg in monodose serale tutte le pazienti tranne 6 SU con capacità vescicale spontanea superiore ai 500 cc che sono state sottoposte a TENS.
Le pazienti sono state rivalutate a 3 e 6 mesi e quindi a cadenza annuale con anamnesi, carta minzioni di 2 giorni, esame urine, urinocoltura e citologia urinaria. Un medico del nostro staff si è reso stabilmente disponibile per seguire le pazienti sia ai controlli ambulatoriali che telefonicamente per problemi intercorrenti.
Nessuna paziente è sfuggita al follow-up che varia da 2 a 26 mesi.
Le CI classiche sono notevolmente migliorate dopo 6 mesi di terapia (discontinuata precocemente in 3 casi); in 2 vi è stata recidiva dei sintomi dopo 7 e 9 mesi per cui in un caso è stata ripetuta la cistodistensione e nell'altro è stata instaurata terapia endocavitaria con eparina.
Delle 17 SU trattate con amitriptilina per 6 mesi 11 sono migliorate e 6 sono rimaste invariate: in quest'ultime sono state utilizzate altre terapie (profilassi antimicrobica, diazepam, cimetidina), con parziale remissione dei sintomi in 4.
Nelle 2 pazienti più giovani, di 27 e 30 anni, nessuna opzione terapeutica ha modificato il quadro clinico.
La TENS ha sortito un buon effetto antalgico in 4/6 pazienti ma non ha modificato significativamente la pollachiuria.

Conclusioni
L'urologo deve porsi 3 obiettivi di fronte ad un caso di UCI: 1) escludere patologie soggiacenti 2) identificare precocemente quei casi ad evoluzione sfavorevole; 3) ricercare attivamente la collaborazione di altre figure professionali al fine di tentare di migliorare la qualità di vita di queste pazienti con altri approcci.
Purtroppo non vi sono parametri predittivi per l'evoluzione di una UCI in piccola vescica retratta.
Ci paiono quindi indicati periodici controlli, annuali o biennali, preferibilmente con gli stessi referenti in quanto le pazienti che si sentono seguite e rassicurate accettano più serenamente i loro disturbi. È nell'approccio multidisciplinare che, a nostro avviso, vanno ricercati i futuri trattamenti delle UCI, coinvolgendo quindi al bisogno il fisiatra, il terapista del dolore, il neurologo, lo psicologo, il psichiatra ed il sessuologo (48, 49).

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